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Nature子刊深度:攻克小细胞肺癌,这些独特的新兴疗法正在涌现!


医药观澜 4月13日

▎药明康德内容团队编辑

不久前,阿斯利康(AstraZeneca)的PD-L1抑制剂Imfinzi获得美国FDA批准,与标准化疗联用,一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者。截至目前,全球已有4款PD-1/PD-L1抑制剂获批治疗小细胞肺癌(SCLC)。在近20年使用铂基化疗作为标准疗法之后,小细胞肺癌患者迎来了免疫抑制剂疗法的时代日,Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章,对小细胞肺癌治疗药物领域进行了深度盘点,一些独特的新兴疗法正在涌现。


SCLC约占肺癌总数的15%,它可以分为局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)两类。局限期意味着癌症仅局限于一侧肺,并且可能会存在于胸腔同侧的淋巴结里。如果癌症扩散到另一侧肺、胸腔另一侧的淋巴结或远处器官,则被称为广泛期。大多数患者在确诊时已经处于广泛期或者无法切除的局限期,很少有患者能够通过手术被治愈。


不论患者处于什么阶段,全身性铂基化疗是治疗SCLC的主要手段。虽然SCLC对铂基化疗很敏感,患者缓解率能够达到50%-90%,然而疾病复发和迅速进展非常常见


全球4款免疫检查点抑制剂获批,治疗小细胞肺癌


在接近20年使用铂基化疗作为标准疗法之后,免疫检查点抑制剂终于在SCLC治疗领域获得了突破,已经形成2款PD-1和2款PD-L1的治疗格局。


百时美施贵宝(BMS)的PD-1抑制剂Opdivo在2018年8月获得加速批准,作为三线疗法,治疗ES-SCLC患者。随后,默沙东(MSD)的Keytruda,罗氏(Roche)的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi相继获批。其中Tecentriq和Imfinzi获批与化疗联用作为一线疗法,治疗ES-SCLC患者



此外,由百时美施贵宝公司开发的CTLA-4抑制剂Yervoy(ipilimumab)虽然没有获得FDA批准治疗SCLC,但是它与Opdivo联用被纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)的指南,作为二线疗法,治疗一线化疗之后疾病复发的SCLC患者。


文章作者估计,在2018年到2028年,PD-L1抑制剂将占据SCLC市场的85%。它们不但将更广泛作为铂基化疗的辅助疗法,一线治疗ES-SCLC患者,而且将作为巩固疗法,治疗LS-SCLC患者,进一步扩展这些检查点抑制剂的应用范围


还有哪些独特的新兴疗法?


除了目前已经上市的检查点抑制剂疗法,还有哪些创新疗法有望进一步造福SCLC患者?文章作者整理了目前SCLC研发管线中存在的多种新兴疗法,它们具有独特的作用机制。


1. RNA聚合酶II抑制剂


例如,RNA聚合酶II抑制剂lurbinectedin目前正在接受美国FDA的审评,今年2月,FDA授予这款创新疗法优先审评资格,有望在今年8月做出回复。它在2期临床试验的经治SCLC患者群中,达到35.2%的总缓解率(ORR)。目前,一项名为ATLANTIS的3期临床试验正在评估lurbinectedin与doxorubicin联用,治疗经治SCLC患者的效果。


2. CDK4/6抑制剂


另一款在接受FDA评估的疗法是CDK4/6抑制剂trilaciclib。它能够帮助在化疗情况下保存造血干细胞,增强化疗期间患者的免疫系统功能。基于3项随机1/2期临床试验的结果,G1 Therapeutics公司已经在2019年末启动滚动新药申请,预计在今年第二季度完成申请。


3.靶向TIGIT、Lag3,CTLA-4和OX40等检查点抑制剂


有两款创新免疫检查点抑制剂已经进入3期临床阶段,它们与PD-L1抑制剂联用构成双重免疫检查点抑制剂疗法。其中,罗氏开发的TIGIT抑制剂tiragolumab正在3期临床试验中接受检验,与Tecentriq和化疗联用,治疗初治ES-SCLC患者


通过靶向如TIGIT,Lag3,CTLA-4和OX40等其它检查点抑制剂,进一步激发淋巴细胞活性,是检查点抑制剂研发领域的一个重要方向。然而,目前这些双重检查点抑制剂的组合尚未展现出显著效果。阿斯利康的在研CTLA-4抑制剂tremelimumab与durvalumab和标准化疗联用,在治疗ES-SCLC患者的3期临床试验CASPIAN中并未达到总生存期的主要终点。它目前在与Opdivo联用,在临床试验中作为巩固疗法,治疗接受手术治疗的LS-SCLC患者。



4. 创新剂型的化疗手段


化疗药物伊立替康(irinotecan)的两种创新剂型也在后期临床试验中接受检验。益普生(Ipsen)公司的Onyvide是一种聚乙二醇化(PEG)的伊立替康纳米脂质剂型。目前在名为RESILIENT的3期临床试验中治疗经治SCLC患者。它达到44%的ORR。Nektar Therapeutics公司的etirinotecan pegol是另一款聚乙二醇化的伊立替康剂型。这些剂型的作用都旨在提高伊立替康的稳定性,延长其疗效。


5. PARP抑制剂极光激酶A抑制剂、双特异性T细胞结合器


在早期研发管线中,还包括了阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza,礼来的极光激酶A(aurora kinase A)抑制剂LY3195668,以及安进的双特异性T细胞结合器AMG757。


文章作者指出,以上所有这些在研产品和创新治疗手段,有望以更高的疗效和安全性,成为SCLC患者的新治疗选择。我们期待更多创新疗法能够早日上市,丰富SCLC患者的治疗选择。


点击次数:79    更新时间:2020/4/28 12:30:01    【打印此页】   【关闭
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