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奥拉帕利之钥开启前列腺癌精准治疗之门


 癌度医学部 癌度 昨天


2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,两大制药巨头——阿斯利康与默沙东联手宣布前列腺癌的重大喜讯:大型临床研究PROfound结果取得阶段性胜利,奥拉帕利能显著增加转移性前列腺癌特定人群的影像学无进展生存期(rPFS)。奥拉帕利对前列腺癌的疗效第一次得到了更高等级的临床试验证实。


中国内分泌治疗进展的mCRPC患者急需新药


前列腺癌患者基数庞大,且逐年上升。欧美国家前列腺癌的发病率位列所有肿瘤中第一,我国前列腺癌的发病率也位居男性泌尿肿瘤第一位,男性恶性肿瘤的第五位。由于生活节奏加快,环境污染加重,人口老龄化加深等原因,其发病率仍在逐年上升。


前列腺癌患者的生存状况恶劣。我国前列腺癌患者大多初诊时已经是中晚期,难以手术根治,一旦确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)后,治疗难度加大,预后变差,影响生活质量。


阿比特龙和阿帕鲁胺等药物是mCRPC治疗的标准方案,然而经过新型内分泌治疗后,患者仍然面对进展的困境。具有深远意义的“PROfound”研究在今年的ESMO上大放异彩,证实了奥拉帕利在新型内分泌治疗进展后的mCRPC患者中具有良好的治疗效果,宣告前列腺癌正式迈入精准靶向治疗时代。


“深远意义”的PROfound研究


PROfound意为“深远影响”,它注定会载入前列腺癌治疗史册。PROfound研究的特点可概括为“大”、“精”、“新”。


“大”体现在试验规模大。它是前瞻性、国际多中心、随机、开放标签的3 期临床试验,共入组了387例患者。


“精”体现在患者对象精准。它入组的患者有三个条件:第一,转移性前列腺癌患者;第二,过去已接受内分泌治疗药物但出现病情进展,且对内分泌治疗无效的患者;第三,携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的患者。研究还把患者精细分为两个队列,分别是携带BRCA1/2、ATM突变的队列A和携带其他12个HRR相关基因突变的队列B。


“新”体现在研究药物突破现有格局。目前前列腺癌药物长期被两大领袖统治,分别是阿比特龙和阿帕鲁胺,它们都是第二代抗雄激素药物。PROfound研究的奥拉帕利是一种PARP抑制剂,能针对BRCA1/2基因突变等类型的肿瘤细胞,利用“合成致死”机制,精准剿灭肿瘤细胞。PROfound研究以新型内分泌药物阿比特龙和阿帕鲁胺为对照,将患者按2:1随机分配至奥拉帕利治疗组或对照组。


奥拉帕利治疗mCRPC获肯定


★奥拉帕利使影像学无进展生存期(rPFS)大大延长。奥拉帕利治疗BRCA1/2、ATM突变的mCRPC 患者更有优势,其rPFS为7.4个月,较内分泌治疗显著延长了1倍,降低患者66%的疾病进展或死亡风险。对所有突变类型也有较好表现,能将rPFS从3.5个月延长至5.8个月,降低51%的进展或死亡风险。



★奥拉帕利大大提高客观缓解率(ORR)。奥拉帕利对BRCA1/2、ATM突变的患者也更有力,其治疗后的ORR达33.3%,较内分泌治疗的ORR 2.3%翻了14倍。所有患者经奥拉帕利治疗后ORR从4.5%上升至21.7%


★奥拉帕利控制肿瘤有效缓解疼痛。对于BRCA1/2、ATM突变的mCRPC 患者,奥拉帕利治疗的疼痛进展时间(TTPP)尚未达到,而对照组为9.9个月,奥拉帕利降低了56%的疼痛进展风险。


★奥拉帕利显著提高总生存期OS。虽目前OS数据尚未成熟,但也能从图上看出两组生存曲线的差距,BRCA1/2、ATM突变的mCRPC 患者的OS为18.5月,较对照组延长了宝贵的3.4个月。所有患者的OS为17.5个月,而对照组仅为14.2个月。



★奥拉帕利安全性良好。奥拉帕利组总体不良事件发生率为95.3%,较对照组的87.7%略高。奥拉帕利组最常见3级以上不良反应为贫血。


前列腺癌,下一个纸老虎


PROfound研究作为全球第一个基于突变类型对症下药,获得阳性结果的3期临床试验,有望成为新型内分泌治疗进展后的mCRPC患者标准治疗方案。过去奥拉帕利主要惠及女性患者,如乳腺癌及卵巢癌,如今男性患者也有希望从奥拉帕利获益。


约30%的mCRPC患者HRR的基因突变(包括BRCA1/2),他们的预后更差。PROfound研究纳入了各种HRR缺陷类型,他们均获得比二代抗雄激素药物更显著的获益,体现出奥拉帕利的全面及出色。其中尤以BRCA1 /2 + ATM突变的患者获益更多。


当然,奥拉帕利用于前列腺癌的基础是基因检测,目前前列腺癌患者比较少基因检测,奥拉帕利靶向治疗,将协助前列腺癌步入基因精准治疗时代,利用基因检测探索有效的细分人群,更有针对性的延长患者生命。


最后,期待PROfound研究更长随访期结果,也期待另两项针对全部人群的PARP抑制剂III期试验(PROPEL研究和TALAPRO-2研究)的结果。等待,是为了更好的前行!


参考文献:

M. Hussain, et al. PROfound:Phase III study of olaparib ersus enzalutamide or abiraterone formetastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologousrecombination repair (HRR) gene alterations. Presented at: ESMO Congress 2019,Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. LBA 12_PR.


点击次数:198    更新时间:2019/12/26 9:38:49    【打印此页】   【关闭
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