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重磅 | 吉利德科学在2019年AASLD上公布肝病治疗最新数据


 Gilead 吉利德科学 1周前


2019年11月8-12日,第70届美国肝病研究学会年会(AASLD)在美国波士顿召开。会议期间,吉利德科学公布了其在乙肝治疗乙肝治愈丙肝治疗NASH领域的多项最新研究数据。其中:

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最新数据进一步证实(Oral 0194, 壁报 0455 & 0483),在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者中,使用韦立得®(丙酚替诺福韦,25毫克,TAF)的安全性优于TDF (替诺福韦酯)。


  • 数据显示(Oral 0194),韦立得®能够降低HBV患者发生肝细胞癌(HCC)的风险。


  • 针对肝或肾功能损伤的慢乙肝患者的分析结果显示(壁报 0455 & 0483),使用韦立得®能提高骨骼与肾脏安全性数据。

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最新研究结果(壁报 0697)支持对在研TLR8激动剂GS-9688 在乙肝治愈项目上的持续深入研究。

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在一项针对携带HCV基因1、2、3、4和6型的6-18岁患者的非盲研究中(壁报 0748),患者接受丙通沙®治疗12周:在12-18岁的患者中,治愈率(SVR12)达到了95%;在6-12岁的患者中,治愈率为92%

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NASH研发项目的最新数据显示,机器学习技术有望帮助加深对NASH的理解。相关数据包括利用机器学习技术解读肝脏组织学、采用无创检测技术(NIT)描述与监测疾病的严重程度以及 NASH的创新疗法。


  • 吉利德科学利用人工智能工具评估肝脏组织学,进一步深化对NASH的认知。


  • 数据支持利用无创检测技术(NIT)对NASH患者进行风险分级与监测。


  • 研究结果显示使用在研Firsocostat治疗NASH患者,非诺贝特(Fenofibrate)可以减缓血清甘油三酯的升高。



韦立得®能够降低HBV患者发生肝细胞癌的风险


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慢性HBV感染是全球肝细胞癌(HCC)发病的主要因素。研究者针对两项韦立得®的III期研究开展了长期分析(Oral 0194),旨在评估HBV治疗对HCC发病的影响。在这两项研究中,1632名HBV患者被随机分入两组,每天接受一次韦立得®或TDF治疗。经过3年或者5年的随访(取决于不同的组),在21例患者中观察到HCC(TAF组为1.0%;TDF组为1.9%),中位发病时间为104周。在这项研究中观察到的HCC发病率显著低于采用REACH-B模型预测的发病率,尤其是没有出现肝硬化的患者。后续研究将继续,以进一步明确长期治疗对降低HCC风险的影响。

 

“乙肝病毒慢性感染会增加发生严重肝损伤且威胁生命的风险,”韩国首尔蔚山大学医学院峨山医疗中心肝脏中心消化内科教授、首席研究作者Young-Suk Lim博士说:“肝细胞癌是成年人最常见的肝癌类型。分析结果显示,使用韦立得®持续抑制病毒,可以降低慢性乙肝患者发生肝细胞癌的风险。”


韦立得®能提高骨骼与肾脏安全性


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美国肝病研究学会年会上发表的多项研究数据表明,在慢性乙肝患者以及肝或肾功能损伤的高危乙肝患者中,使用韦立得®治疗,病毒可以持续受到抑制(HBV DNA <20 IU / mL),骨骼与肾脏安全性指标得以改善。

 

在一项针对已经实现病毒抑制的慢性乙肝患者的III期研究中(壁报 0455),对既往接受TDF治疗(中位治疗时间4年)的243名患者换用韦立得®治疗48周。结果显示,无论患者既往接受TDF治疗的时间长短(<4年或≥4年),转换至韦立得®后,患者的骨骼与肾脏指标获得了改善。

 

在一项非盲II期研究中(壁报 0483),在93名既往接受TDF和/或其他药物治疗已实现病毒抑制48周以上,有中度至重度肾功能损害的乙肝患者以及慢性血液透析(HD)的终末期肾病(ESRD)患者中,换用韦立得®治疗96周。在第24周时,所有ESRD患者与97%的中度或重度肾功能损伤患者均达到了维持病毒载量抑制的主要疗效指标。在肾功能损伤的HBV患者中,使用韦立得®,患者的髋部与脊椎骨密度增加,大多数骨转换标记物降低(包括接受血液透析的终末期肾病患者),肾小管标记物降低,肾小球滤过率(eGFRCG)升高。另一项II期非盲研究也取得了类似的结果,这项研究中,31名实现病毒抑制的中度或重度肝功能损伤的乙肝患者(肝功能分级为B级或C级)换用韦立得®治疗24周后,病毒抑制持续保持,骨骼和肾脏安全性均获得改善。


针对韦立得®在中度或重度肝功能损伤的慢性乙肝患者中的使用仍在研究中,其安全性与疗效尚未确认。


关于乙肝功能性治愈的研究


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GS-9688是在研的口服选择性小分子Toll样受体8(TLR8)激动剂。在一项针对48例实现病毒抑制的慢性乙肝患者的II期多中心、随机、双盲研究中(壁报 0697),GS-9688与口服抗病毒药联用,在延长的给药期内呈现出良好的耐受性,同时显示出药效学活性存在剂量依赖性。研究还评估了药物的临床表现,结果显示,在使用GS-9688的患者中,有5%的患者在24周时乙肝表面抗原(HBsAg)水平下降幅度大于1 log10 IU / mL,或者出现乙肝e抗原(HBeAg)消失。这些数据为正在进行中的以GS-9688及创新组合疗法实现乙肝功能性治愈的研究提供了支持。


GS-9688的安全性与疗效尚未得到证实。GS-9688是在研化合物,尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)或任何其他监管机构的批准。


丙型肝炎病毒(HCV)儿童患者的治疗


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针对12岁以下的HCV儿童患者,尤其是感染HCV基因2型和3型的儿童,目前获批的疗法数量相当有限。在一项针对携带HCV基因1、2、3、4和6型的6-18岁患者的非盲研究中(壁报 0748),患者接受丙通沙®(索磷布韦维帕他韦片)治疗12周:在12-18岁的患者中,治愈率(SVR12)达到了95%(97/102);在6-12岁的患者中,治愈率为92%(67/73)。大多数不良事件为轻度或中度,4例患者出现严重不良事件,其中1例与治疗相关。最常见的不良事件(占患者总数的15%以上)为青少年患者出现头痛、疲劳与恶心,以及6-12岁患者中出现呕吐、咳嗽与头痛。针对3-6岁儿童的研究正在进行中。


针对上述患者群体,丙通沙®仍为试验性药物,其安全性和疗效尚未确认。


关于机器学习技术在NASH治疗中的应用


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吉利德科学肝病研究高级副总裁Mani Subramanian博士表示:“通过将NASH临床开发项目中的数据与人工智能(AI)工具相结合,我们有机会更好地了解这种复杂疾病及其潜在疗法对疾病进程的影响。运用PathAI的深入学习研究平台进行肝脏组织学分析,可以更严谨地评估治疗反应,这有望为由NASH引发晚期纤维化的患者探索全新的生物学机制。”


PathAI是利用人工智能技术进行病理学研究的领导者。通过与PathAI的合作,吉利德正在研究如何将机器学习技术用于肝脏组织学评估,进行NASH的诊断与分期,并且在临床试验中监测治疗反应。在一项针对III期STELLAR研究入组患者的肝组织活检图像研究中,研究者比较了经验丰富的病理学家与PathAI研究平台对于肝脏疾病的分期与特征。病理学家使用NASH临床研究网络(CRN)与Ishak纤维化分类体系,对活检进行评分。而作为一个卷积神经网络,PathAI研究平台在学习了75名专业认证的病理学家的68000多条注释后,对这些活检进行了评估。


结果表明,在NASH的关键组织学特征上,机器学习模型与独立的病理学家的研究共识呈现出高度一致性。重要的是,就纤维化分期而言,无论是NASHCRN(rs=0.83)还是Ishak分期体系(rs=0.86),机器学习模型的预测都与核心病理学家的预测之间呈现出高度的相关性。


在一项独立的分析研究中,机器学习模型被开发,利用切片级病理学家公认的Ishak肝纤维化分期标准来识别每个纤维化阶段特有的模式。III期STELLAR-4临床试验入组的674名代偿性肝硬化(F4)患者的肝组织活检显示,机器学习模型能够预测疾病进程,展示NASH肝硬化中纤维化的异质性,并找出相关的纤维化无创标记物。这些数据表明,机器学习模型有望超越传统的组织学分期,对肝硬化患者进行表征。


采用无创检测(NIT)对NASH患者进行风险分层与监测


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对III期STELLAR临床试验的分析表明,NIT能在对NASH患者进行风险分级与监测的过程中发挥重要作用。壁报结果表明,NIT评估结果(例如:增强型肝纤维化(ELF)测试与NAFLD纤维化评分(NFS))显示患者的基线肝纤维化负担增高,同时这些指标随着时间的推移不断升高,这两者均与疾病进程风险的增加有关。进一步分析显示,在由NASH导致的晚期纤维化患者中,仅应答者的组织学参数得到了改善,治疗反应包括由ELF改善和由瞬时弹性成像技术(TE)定义的肝脏僵硬度,均与其他临床参数的持续改善相关,这些临床参数包括肝脏生化、肝脏僵硬度与血糖指标。这些数据表明,NIT有望被应用于监测NASH患者并且被作为临床试验的终点。


在研Firsocostat与非诺贝特(Fenofibrate)联用治疗NASH患者,能够减缓甘油三酯的升高


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吉利德科学正在研究乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂在NASH治疗中的潜在作用。在发布最新数据的会议环节上,吉利德公布了一项研究结果,这项研究针对使用ACC抑制剂fisocostat治疗的高甘油三酯血症合并由NASH引发的晚期纤维化患者,旨在研究非诺贝特在减缓甘油三酯(TG)升高方面的安全性与疗效。患者随机入组,每日口服一次非诺贝特(48 毫克或145毫克),持续2周。随后,患者接受非诺贝特与firsocostat(20毫克,每日一次)联合治疗,持续24周。研究结果表明,在联合治疗24周后,在48毫克组(p = 0.09)和145 毫克组(p = 0.99)中,甘油三酯与基线相比并无显著差异。这些结果表明,在因NASH导致的晚期纤维化患者中,非诺贝特减轻了由firsocostat引发的血清甘油三酯升高。firsocostat和非诺贝特联合疗法还能使得肝脂肪、肝脏生化与肝纤维化指标得到显著改善。非诺贝特单独使用或与firsocostat联用均有良好的耐受性,没有出现3级或4级不良事件、也没有与治疗相关的停药或肝中毒。


Firsocostat是一款在研化合物,尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)或任何其他监管机构的批准。安全性与疗效尚未确认。


关于吉利德在NASH领域的临床项目


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NASH是一种慢性进行性肝脏疾病,其特征是肝脏中出现脂肪堆积与炎症,从而导致疤痕或纤维化,最终损害肝功能。晚期肝纤维化患者的表现包括桥接纤维化(F3)或肝硬化(F4),这些患者的肝脏相关死亡与全因死亡风险显著增加。


吉利德科学正在开发用于治疗因NASH引发的晚期纤维化疾病的多种新型在研化合物,以及研究针对NASH核心通路(肝细胞脂毒性、炎症和纤维化)的单药与联合疗法。在研化合物包括ACC抑制剂fistocostat、选择性非甾体FXR激动剂cilofexor以及ASK1抑制剂selonsertib。这些药物正用于II期ATLAS临床试验,这项试验针对由NASH引发的晚期肝纤维化患者。


点击次数:416    更新时间:2019/11/21 10:35:16    【打印此页】   【关闭
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